大咖专访：奥妥珠单抗 β 获批 NMOSD 适应证，为我国靶向治疗带来新突破

NMOSD 是一种罕见但会致残的中枢神经系统自身免疫性疾病^[1]，超过 80% 的患者体内存在 AQP4-IgG，该抗体在其发病机制中起关键作用^[2]。自 2015 年起，已有证据支持生物制剂在 NMOSD 治疗中的超说明书应用，诸多新一代靶向药物的涌现进一步推动了 NMOSD 的治疗进展^[1]。

在此背景下，我们特邀解放军总医院第一医学中心的于生元教授和黄德晖教授，围绕奥妥珠单抗 β 治疗 NMOSD 的关键研究进展与临床意义进行深入解读与探讨。

Q1：备受关注的创新药奥妥珠单抗 β 作为全球首个第三代 CD20 单抗，于 2 月 14 日获批用于 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 成人患者。您作为领域内学科带头人，从临床管理的角度，您能否谈谈这一进展的意义？

于生元教授：

NMOSD 是一种罕见的自身免疫性疾病，其发病机制主要与致病性 AQP4-IgG 密切相关。研究表明，分泌 AQP4-IgG 的细胞依赖于从生发中心前的初始 B 细胞、生发中心及生发中心后的记忆 B 细胞产生，因此，清除 B 细胞是控制复发的关键^[3]。

目前，B 细胞清除类药物的靶点主要包括 CD20 和 CD19，其中 CD20 在 B 细胞表面的表达密度更高^[4]，更不易内化^[5]，是理想的干预靶点。

在此基础上，新一代经过糖基化改造的人源化抗 CD20 单克隆抗体药物——奥妥珠单抗 β，为 NMOSD 的治疗提供了新的选择。其核心机制优势体现在：

第一，作为人源化单抗，免疫原性更低，耐受性更佳；

第二，通过糖基化改造，能更快速、更安全地清除 B 细胞，从源头抑制致病性抗体 AQP4-IgG 的产生，有效阻断疾病进展。

由黄德晖教授牵头、在我科室等（多中心）开展的 III 期临床试验证实，奥妥珠单抗 β 可显著延长患者首次临床复发时间，极大降低复发风险，且安全性也较好^[6]。

随着奥妥珠单抗 β 作为罕见病治疗药物在我国上市，可提升临床可及性。我们期待该药物能帮助患者有效降低复发风险，改善长期生活质量，为我国 NMOSD 的精准治疗提供有力支撑。

Q2：评估奥妥珠单抗 β 治疗 NMOSD 的 III 期临床研究为这款中国首创药物的获批提供了核心证据。作为牵头该研究的主要研究者，能否请您为我们专业解读一下，这项研究最主要的数据亮点和临床价值究竟体现在哪里？在探索这一全新机制疗法的过程中，您认为本研究在方案设计或执行上最大的创新点或挑战是什么？

黄德辉教授：

本研究是在中国开展的多中心临床研究，共招募了来自 31 家中心的 91 例 AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者。其中，46 例被分配至安慰剂组，45 例进入奥妥珠单抗 β 治疗组。

在临床设计方面，本研究立足于解决实际的临床需求。我们认识到，要回答一个科学问题，必须通过严谨的随机对照试验设计。基于此，我们将数十年来在 NMOSD 治疗领域的经验整合到了本次试验方案中。

• 设计亮点 1：桥接治疗方案避免短期复发

奥妥珠单抗 β 作为一种靶向 CD20 的单克隆抗体，其作用机制在于从源头清除 B 细胞，进而影响浆细胞，最终抑制致病性抗体的产生。然而，这一作用通常需要 1 至 3 个月才能达到最优效果。既往经验表明，类似药物在治疗初期可能面临「短期复发」的风险。

为此，本试验设计的首要亮点在于采取了针对性的策略以避免短期复发。我们创新性地引入了桥接治疗方案：无论试验组还是对照组，在试验初期均合并应用了不超过 8 周的小剂量激素。这一设计显著提高了患者的治疗依从性与试验执行效率。

• 设计亮点 2：盲法、1:1 随机分组的 RCT 设计

尽管在试验初期有建议采用 2:1 分组以更符合伦理考量，但我们认为，1:1 设计是保证统计学效能最高、科学问题回答最精准的策略。经过与所有主要研究者的充分沟通与讨论，我们最终确定了 1:1 方案，旨在以最短时间获得最确凿的疗效证据，从而让有效的药物尽早获批。

• 设计亮点 3：应用 I 期临床试验中获得的经验

将一期临床试验中获得的经验——特别是规避短期复发的桥接治疗方案——直接应用于三期试验，并取得了显著成效。通过选择高复发风险的患者群体，并在研究时程上进行优化，我们高效地绕过了患者复发与随访最困难的时期，保障了大部分患者能按期完成随访，这是试验成功的关键之一。

在此基础上，试验的高质量执行也至关重要。研究团队在多中心管理、定期会议、复发应急预案、急性期处理流程以及患者积极救治等方面均付出了巨大努力。

本研究高效严谨的试验设计与卓越的疗效结果，使之成为一项备受瞩目的研究，其结果数据已在去年欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS）上发布^[6]，获得了国际同行的高度关注与评价。研究结果令人鼓舞：

1. 减少复发：奥妥珠单抗 β 单药复发率为 4.4%，复发风险降低 93.1%，年化复发率仅为 0.092

在 52 周内随机双盲阶段，与安慰剂组相比，奥妥珠单抗 β 治疗使患者的复发风险降低了 93.1%。安慰剂组有 45.7% 的患者出现复发，而治疗组仅有 4.4%。在长期随访中，所有由安慰剂组转入治疗组的患者，在近一年的观察期内无一例复发。总体数据显示，奥妥珠单抗 β 组无复发率达到 97.8%，复发风险降低 97.5%。这一疗效数据在国内外均处于领先水平，标志着奥妥珠单抗 β 已成为 NMOSD 长期管理新选择。

2. 耐受性好：奥妥珠单抗 β 组较安慰剂没有显著增加安全事件，表现出良好的安全性和耐受性

奥妥珠单抗 β 组治疗相关不良事件（TRAE）主要为 1～2 级，安全性可控；≥ 3 级 TRAE 发生率（ 6.7% vs 6.5% ）及治疗相关严重不良事件（TRSAE）发生率（4.4% vs 2.2%）与安慰剂组相似。奥妥珠单抗 β 组未发生导致永久停止用药的治疗期间出现的不良事件（TEAE）/TRAE。

3. 便捷可及：首年注射四次，维持治疗半年一次，使用便捷，年治疗费用更低

根据奥妥珠单抗 β 的标准治疗方案，奥妥珠单抗 β 用于成人的推荐剂量为 1,000 mg 每次，静脉滴注。

给药次数为第 1 周、第 3 周、第 25 周、第 27 周的第 1 天各给药 1 次, 后续每 26 周给药 1 次。第 1 周至第 4 周联合固定剂量 20 mg 泼尼松 (或等效剂量糖皮质激素), 糖皮质激素在之后 ≤ 4 周减停。

综上所述，本研究为我们带来了一种高效且安全的治疗选择，有望降低 NMOSD 患者的复发风险，并提高其长期治疗依从性。

Q3：基于当前的 III 期数据，下一步的研究重点将放在哪些方面？对奥妥珠单抗 β 未来的临床应用有何期待？以及您认为未来中国 NMOSD 诊疗格局将会有哪些变化？

黄德辉教授：

关于本研究的进一步扩展与探索，目前开放标签阶段的研究已在有序进行中。此阶段研究的主要目标，是在密切监测患者安全性的同时，进一步评估药物的长期疗效与安全性，从而为上市后的临床应用提供更切实的指导。

同时，本研究在设计时设立了一系列探索性终点，包括生物标志物和安全性指标的深入分析，这引起了国际同行的关注。与既往针对 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 的 RCT 研究相比，我们的观察维度更为广泛和深入。研究涵盖了对 B 细胞、记忆性 B 细胞、浆细胞以及 AQP4 抗体滴度变化的细致监测。这些详尽的临床观察与生物标志物研究，旨在未来能够更精准地指导 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者接受奥妥珠单抗 β 治疗。

研究者团队有信心持续做好数据观察与分析工作，以期为该药物的长期临床应用积累更充分的证据。

于生元教授：

NMOSD 是一种典型的神经系统自身免疫性疾病，激素和非特异性免疫抑制剂等传统治疗手段均为非特异性疗法，不仅副作用较大，且疗效有限。因此，临床亟需针对疾病发病机制进行深入研究，以实现特异性、靶向性的精准治疗。基于抗 CD20 单克隆抗体的靶向治疗策略是该疾病领域一项具有创新性的重大进展。其中新型糖基化改造人源化抗 CD20 单抗（如奥妥珠单抗 β）在降低复发风险方面表现出较优的疗效。

展望未来，我们仍需开展更具针对性的研究：一方面，探索除 CD20 靶点外，NMOSD 是否存在其他关键机制参与；另一方面，研究 CD20 靶向治疗在其他自身免疫性疾病（包括神经系统外疾病）中的作用机制。通过深入的机制研究与临床试验，未来临床有望实现对疾病的更好控制。

展望未来，NMOSD 的治疗将向着更加精准化、个体化的方向发展。当前，以 AQP4-IgG 为靶点的多种高效疗法虽已涌现，但临床决策仍需综合考虑疾病活动度、患者年龄、合并症、妊娠计划、药物安全性、给药途径、可及性及经济负担等多重因素，为每位患者制定真正适合的治疗方案。在出现疗效不佳或不耐受时，不同靶向疗法之间的灵活切换也为临床管理提供了重要策略^[3]。此外，长期用药经验、不同单抗药物的优选顺序以及潜在风险的长期管理策略，仍有待更多真实世界数据的积累，为此应建立登记注册的临床试验平台，并采用标准化的数据收集方法。与此同时，诸多临床需求尚未被完全满足，包括了解长期病程、确定最佳免疫疗法持续时间、制定停止治疗和降级治疗的策略，寻找预测疾病复发风险的生物标志物等^[2]。

在科研层面，未来的研究方向也应进一步拓展：一方面，应超越当前以 CD20/B 细胞为核心的干预思路，深入探索 NMOSD 是否存在其他关键的免疫或非免疫机制参与疾病发生发展；另一方面，也应系统研究 CD20 靶向治疗在更广泛的自身免疫性疾病谱（包括神经系统外疾病）中的作用机制与疗效，这不仅能拓展其治疗疆界，也将反过来深化我们对 B 细胞在免疫网络中作用的理解。

通过持续推动机制研究、高质量临床试验与真实世界证据的积累，我们有望实现对 NMOSD 等自身免疫性疾病更全面、更持久的控制，最终改善患者的长期预后与生活质量。

结语

奥妥珠单抗 β 作为全球首个且唯一获得 NMOSD 适应证的第三代抗 CD20 单抗，在我国获批用于抗 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 成人患者，标志着我国 NMOSD 治疗正式迈入精准靶向治疗的新阶段。这一创新药物通过糖基化改造实现了更快速、安全的 B 细胞清除，从而有效抑制致病性 AQP4-IgG，为 NMOSD 靶向治疗提供了突破性新选择。其关键 Ⅲ 期临床研究采用高效严谨的试验设计，证实了奥妥珠单抗 β 在显著降低复发风险的同时，具备良好的安全性与耐受性，相关成果发布于国际会议并获得高度认可。目前，开放标签研究正在持续推进，旨在进一步探索其长期疗效与生物标志物特征，为未来个体化治疗提供实证依据。

展望未来，靶向 B 细胞的精准治疗已成为 NMOSD 诊疗的核心趋势。奥妥珠单抗 β 的获批与临床应用，将推动我国 NMOSD 诊疗体系向更精准、更高效的方向迈进。